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       由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們領導的一個研究小組在多形性膠質母細胞瘤細胞系和小鼠模型中證實代謝性蛋白丙酮酸激酶M2 （PKM2）通過影響一種組蛋白推動了腫瘤的生長。相關論文發(fā)表在8月16日的《細胞》（Cell）雜志上。

         DNA包裝并纏繞在組蛋白周圍。研究人員發(fā)現PKM2在一個稱作T11的特異位點用一個磷酸基團（一個磷原子，四個氧原子）標記了組蛋白H3。“沒有H3磷酸化，就沒有腫瘤” 這種磷酸化作用導致了腫瘤促進基因激活，增進了腫瘤細胞增殖和腫瘤形成。呂志民說：“如果沒有H3磷酸化，就不會有腫瘤。它對于膠質母細胞瘤的形成至關重要。” 針對85個人膠質母細胞瘤的分析結果表明在細胞核中PKM2表達水平較高，且H3磷酸化與較短的生存期相關。一個單獨分析將30個低級腫瘤樣本與45個膠質母細胞瘤進行比對后顯示H3磷酸化水平越高，腫瘤則越。“組蛋白3-T11磷酸化具有很大的潛力作為預后標志以及應用PKM2抑制療法的指引，”呂志民說。PKM2長期以來因其在有氧酵解中已經確定的作用為人所共知。實體瘤，尤其是膠質母細胞瘤很大程度上依賴有氧酵解這一過程將葡萄糖轉化為能量以維持生存和生長。呂志明和同事們一直致力于解析PKM2的其他作用（基因轉錄與激活）機制。

         一切從EGFR開始 當細胞膜表面的表皮生長因子受體（EGFR）受到生長因子激活時，PKM2蛋白會移動到細胞核中，與基因的啟動子區(qū)域結合。其他稱作轉錄因子的蛋白附著基因的啟動子區(qū)域激活它。 癌細胞的細胞表面具有高水平的EGFR，將生長信號從外向細胞內傳遞。EGFR自身就是一些癌癥藥物的靶點。研究小組通過一系列實驗揭示了一下的分子步驟： 在EGFR激活后，PKM2與組蛋白H3結合，在T11位點添加一個磷酸基團。這使得另一種稱作組蛋白脫乙酰基酶3 （HDAC3）的蛋白與CCND1和 MYC基因的啟動子分離。HDACs可阻斷基因激活。 由于HDACs離去，組蛋白H3獲得一個乙酰基，促使基因激活。

       阻斷磷酸化可阻止小鼠腦瘤形成 CCND1表達一種細胞周期調控因子cyclin D1蛋白。癌癥中常常發(fā)生MYC基因突變，引起轉錄因子Myc過表達，轉而導致許多其他基因的失控性表達。在EGFR驅動膠質母細胞瘤小鼠實驗中，采用重組H3組蛋白（一個正常版本，一個H3-T11A突變版本阻止PKM2的磷酸化作用）證實了關聯性。研究人員證實注射正常或野生型H3的小鼠平均腫瘤體積為40立方毫米，而注射阻斷PKM2磷酸化位點的缺陷T11A的小鼠則沒有形成腫瘤。“我們的研究結果證實了PKM2是一種組蛋白激酶，直接調控了腫瘤細胞的基因轉錄，控制了細胞周期進程，以及腫瘤細胞的增殖，”呂志民說。

作者簡介：

呂志民

        現為美國德克薩斯大學M. D. Anderson腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 神經腫瘤學系、分子與細胞腫瘤學系，副教授。

教育背景：

        1986年畢業(yè)于泰山醫(yī)學院醫(yī)學專業(yè)，獲醫(yī)學學士學位（M.D. ），1998年于美國紐約市立大學研究生院與大學中心分子生物、細胞生物學與發(fā)育生物學獲博士學位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美國加州薩爾克生物研究所進行博士后研究工作。

工作經歷：

        1986年至1992年于中國山東省青島市醫(yī)院工作，2003年9月至2007年8月于美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心分子遺傳學系任助理教授，2003年9月至 2009年任美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 神經腫瘤學系助理教授;2007年9月至2009年任美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 分子與細胞腫瘤學系助理教授;2009至今任美國德克薩斯大學安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學部, 神經腫瘤學系、分子與細胞腫瘤學系副教授。并擔任國內外多所高等院校博士生、博士后導師，學術活動：2006至今任腦腫瘤中心實驗科學委員會會員，2007年任Bridge基金特設評論員，2008年任靶向治療研究基金中心特設專家。2009年至今任德州大學生物醫(yī)學科學研究生院腫瘤生物學計劃，留學生入學委員會（GSBS）委員。目前還擔任美國微生物學會、美國神經腫瘤學學會會員.

         獲獎情況：1997年獲紐約市立大學亨特學院Beatrice Goldstein Konheim 生命科學類研究生獎學金，1999年獲薩爾克先鋒獎，2000年獲加州乳腺癌研究計劃博士后基金，2004-2006年獲美國德州安德森腫瘤中心研究基金，2004年獲Charlotte Geyer基金會獎，2005年獲美國兒童腦腫瘤基金會獎，2005年獲中國科學院王寬誠基金會獎，2007年獲腦腫瘤學會（BTS）基金會獎，2007-2009年獲美國德州安德森腫瘤中心研究基金，2007年獲Phi Beta Psi 聯誼會研究資助獎，2008年獲美國德州安德森腫瘤中心Peter Steck 青年科研工作者獎科研情況（zui近5年所獲研究基金）：

         已完成基金項目7項，基金總額達49萬余美元;在研基金項目共3項，其中包括一項美國國立衛(wèi)生研究院/美國國立癌癥研究所（NIH/NCI）RO1研究基金，在研基金總額達159萬;目前正在申請基金項目：美國癌癥聯合會基金一項，總額達96萬美元。

發(fā)表論文與著作：

       lu博士迄今在美國科學院院刊（PNAS）、Journal of Biological Chemistry（JBC）、Mollecular Cell Biology、Acta Academiae Medicinae Sinicae、oncogene、nature等刊物上發(fā)表論文30余篇，并參編書籍兩部。 領導這一研究的是德克薩斯大學MD安德森癌癥中心腫瘤醫(yī)學部神經腫瘤學系以及分子與細胞腫瘤學系副教授呂志民（Zhimin Lu）博士。其早年畢業(yè)于泰山醫(yī)學院，曾因突出的研究成果獲得美國兒童腦腫瘤基金會獎、中國科學院王寬誠基金會獎、美國德州安德森腫瘤中心Peter Steck 青年科研工作者獎等獎項，迄今在Nature、PNAS、JBC等期刊上發(fā)表論文30余篇。